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LPCNO - Un exemple d’interaction modélisation / expérience

Nouveau procédé de marquage isotopique pour accélérer l’évaluation de candidats médicaments

 

Deux équipes du LPCNO (UMR INSA-UPS-CNRS, IRSAMC), en collaboration avec le LCC et le CEA, ont contribué à la mise point d’un nouveau procédé de marquage à base de nanoparticules organométalliques qui permettrait d’accélérer les études in vivo des candidats médicaments. Le mécanisme réactionnel de ce procédé, original et inédit, a été élucidé par modélisation. Ces résultats ont été publiés dans la revue Angewandte Chemie du 13 août 2015.

 

Les délais de mise sur le marché de « candidats médicaments » sont de plus en plus longs et conduisent notamment à une augmentation des coûts de développement. Cependant, la tendance pourrait être inversée grâce à l’identification précoce des candidats médicaments présentant la meilleure efficacité et une toxicité minimale en évaluant leur comportement in vivo (chez l’animal mais aussi chez l’homme) dès les toutes premières phases de conception. Pour cela on doit ‘’coller’’ sur ces molécules une étiquette qui permettra de les détecter de manière sensible, sans dénaturer leur interaction avec leur environnement biologique. Une technique consiste à substituer certains atomes (H, C, F…) de la molécule par leurs isotopes. On obtient alors une molécule dite marquée.

La synthèse rapide et peu coûteuse de molécules marquées est aujourd’hui un grand défi en chimie isotopique. En effet, l’introduction de deutérium ou de tritium sur une position définie d’une molécule biologique, comme le composé d’un futur médicament, nécessite généralement le recours à des précurseurs chimiques et à une construction, pas à pas, en plusieurs étapes.

Des premiers travaux menés en 2014 entre une équipe du CEA et le LPCNO ont démontré le potentiel important des nanoparticules de ruthénium synthétisées dans l’équipe NCO du LPCNO, pour le marquage isotopique par « activation C-H » de nombreuses molécules dont des médicaments.

Cette méthode de marquage isotopique, très douce et économe, vient d’être appliquée à des molécules complexes et fragiles, avec un échange isotopique au niveau d’une liaison C-H, l’atome de carbone étant chiral, c’est-à-dire qu’il porte quatre substituants différents.[1] Les chercheurs ont réussi à démontrer l’exceptionnel potentiel des nanoparticules de ruthénium à réaliser un échange isotopique sur un carbone chiral sans modifier la structure tridimensionnelle initiale. Étroitement associée à ces résultats, une étude de chimie computationnelle et théorique menée dans l’équipe MPC du LPCNO a permis de mettre en avant un mécanisme réactionnel tout à fait original. Ce dernier ouvre de nouvelles perspectives tant chimiques que biologiques et permet d’imaginer de nouveaux développements en matière de marquage applicables aussi bien à la recherche fondamentale qu’à la chimie des médicaments ou des matériaux.

 

Contact : Romuald Poteau, romuald.poteau @ univ-tlse3.fr, 05 61 55 96 64

 

[1] Un carbone chiral, n'est pas superposable à son image dans un miroir. Il en est de même pour nos deux mains. Notre main gauche et notre main droite sont non superposables dans un miroir. La très grande majorité des médicaments et des molécules d’intérêt biologique comporte ce type d’atome de carbone chiral.